儿童患白癜风的原因 http://baidianfeng.39.net/a_yufang/150417/4610515.htmlK先生，21岁，因躁动不安，行为紊乱和偏执被送入精神科。就诊时，没有已知的病史或目前正在服用的药物。他被诊断患有精神分裂症，随后接受氟奋乃静20mg/d，阿立哌唑30mg/d，利培酮6mg/d的足量足疗程治疗，耐受良好，但疗效不佳。K先生不愿意尝试第四种抗精神病药。
治疗小组怀疑K先生可能是细胞色素P(CYP)2D6超快速代谢者，因此他们监测了利培酮的血药浓度。血清利培酮浓度低于治疗水平(10ng/mL)。下一步应该怎么处理？
当精神病患者在充分的抗精神病药物试验中没有出现显著的症状改善时，必须考虑几个因素。本文的重点是高剂量第二代抗精神病药(SGA)治疗成人精神病。“高剂量”抗精神病药物治疗是指，剂量超过给定抗精神病药物的最大标准剂量。
关于使用高剂量SGAs的现有证据包括开放标签研究和病例报告，以及少量样本量小、退出率高的随机对照试验(RCT)。在一些研究中，干预措施的使用(如重复抗精神病药物治疗)限制了数据的解释。由于锥体外系症状(EPS)风险增高，不鼓励使用高剂量的第一代抗精神病药物。
增加剂量前应采取的步骤
当考虑处方大剂量抗精神病药物时，首先要确认患者对目前的药物治疗方案依从性良好。同时，筛查可能影响药物吸收的因素，如减肥手术。例如，在低于卡路里的情况下，服用鲁拉西酮可能会显著降低吸收率。
剂量要求还可能因种族、性别、CYP多态性和药物相互作用的药代动力学而不同。在考虑使用大剂量抗精神病药治疗前，应明确疗效不充分的原因。
在某些情况下，血药浓度可用于指导抗精神病药的给药剂量。在血药浓度低于治疗水平、用药依从性良好的情况下反应不足，可能预示着遗传多态性或药物相互作用。
SGAs的最大剂量和有效治疗浓度范围
抗精神病药物
FDA批准的成人最大剂量（mg/d）
有效治疗浓度（ng/mL）
阿立哌唑
30
-
阿塞那平
20
1-5
依匹哌唑
4
40-
卡利拉嗪
6
10-20
氯氮平
-
伊潘立酮
24
5-10
卢美哌隆
42
未定
鲁拉西酮
15-40
奥氮平
20
20-80
帕利哌酮
12
20-60
喹硫平
-
利培酮
16
20-60
齐拉西酮
50-
SGAs和大剂量给药
大剂量给药证据最充分的SGA是奥氮平，其结构和受体药理学与氯氮平相似。
大剂量奥氮平的使用存在争议。在难治性精神分裂症(TRS)和分裂情感性障碍患者中，大剂量奥氮平与氯氮平进行了比较。Meltzer等报道了氯氮平-mg/d和奥氮平25-45mg/d的相似疗效。在这项研究中，与氯氮平相比，高剂量奥氮平导致更多的体重增加。TRS的奥氮平剂量高达mg/d；然而，这一做法并不常见。一项对非TRS或分裂情感性障碍患者的研究表明，与10、20和40mg/d的奥氮平相比，更高的剂量没有优势。
使用其他SGA进行大剂量治疗的数据有限。高剂量时，体位性低血压可能会限制伊潘立酮的安全性，而阿塞那平单剂量不应超过10毫克，因为受限的舌下表面积和唾液饱和度会导致阿塞那平的生物利用度降低。在一项针对稳定型精神分裂症或分裂情感性障碍患者的小型随机对照试验中，阿立哌唑可耐受75mg/d，而当增加到90mg/d时会出现静坐不能和心动过速。有病例报告证明阿立哌唑60-75mg/d治疗有效，然而，同时观察到头晕、精神病加重、躁动和精神错乱等不良事件。
关于高剂量利培酮和帕利哌酮的数据缺乏，可能是由于它们强效的D2受体拮抗作用和EPS的剂量相关风险。利培酮剂量6mg/d时，D2和5-HT2A受体效力失衡，从而增加了EPS的风险。长效注射(LAI)利培酮，每两周一次，高达mg，耐受性良好，但超过50mg时对TRS的疗效没有更高。一份病例报告显示，利培酮LAI75mg与37.5mg相比，前者对TRS有所改善。另一个病例报告记录了利培酮LAImg/两周对精神分裂症症状的改善，然而，EPS需要抗胆碱能治疗。
剂量依赖性不良反应，包括EPS、镇静、抗胆碱能效应、体位性低血压、高催乳素血症和QTc延长，可能会限制高剂量抗精神病治疗的安全性。两项研究显示，QTc延长与齐拉西酮的剂量之间（最高mg/d）没有相关性。在齐拉西酮浓度较高时，QTc延长更可能发生。血药浓度越高，而不是剂量越高，阳性症状也趋于改善，ng/mL浓度与更多的阴性症状相关。一个病例报告描述，mg/d齐拉西酮改善了分裂情感性障碍的阳性症状，但易激惹、敌意和抑郁恶化。
与其他抗精神病药物相比，高剂量氯氮平和喹硫平可能由于D2受体占有率较低而较少引起EPS。然而，其他突触后受体活性的增加可能导致便秘、代谢效应和镇静。病例报告显示，喹硫平1-mg/d对TRS的疗效高于低剂量。但针对精神分裂症或分裂情感障碍患者的RCT并没有显示出高剂量的疗效优势（和mg/dvs1mg/d）。高剂量喹硫平也会导致眩晕、心脏*性、体位性低血压、吞咽困难和镇静。
谨慎处方
鉴于安全性问题和缺乏高剂量抗精神病药物治疗的高质量证据，对治疗反应不充分的患者，应考虑替代解决方案。应解决反应不佳的潜在原因，并在适当时换药。
氯氮平试验仍然是TRS的一线治疗药物。当氯氮平不合适时，奥氮平可能是证据最多的高剂量抗精神病药物选择。
高剂量的抗精神病药物在基因多态性或不可避免的药物相互作用的患者中，尚未得到充分的研究。抗精神病药血药浓度可有助于这些患者的给药方案。
如果认为需要大剂量抗精神病药物治疗，则应继续对其适当性进行重新评估。治疗急性精神病可能需要更高的抗精神病药物剂量和D2受体占有率，但在维持治疗期间使用低剂量可以维持疗效和减少不良反应。如有可能，应避免长期使用大剂量抗精神病药物治疗。如果处方大剂量的抗精神病药物，应该有充分的文件证明。
在给定剂量达到稳定状态之前，不应进行剂量调整。应在基线、稳定状态及以后定期测心电图。应定期评估耐受性，并在新药物开始使用时进行药物相互作用的筛查。
病例后续
由于K先生的血清利培酮水平低于治疗水平(10ng/mL)，因此，利培酮剂量谨慎滴定至10mg/d，分次服用(血药浓度：22ng/mL)。K先生出现轻度体位性低血压，无其他不良反应。他的精神病症状消失，出院后接受了针对体位性低血压的非药物治疗教育。大剂量利培酮的原理已转达给门诊精神科医生，并建议密切监测K先生的持续疗效和耐受性。
参考文献
BarnesTRE,DrakeR,PatonC,etal.Evidence-basedguidelinesforthepharmacologicaltreatmentofschizophrenia:updatedre
